易普利单抗（伊匹单抗）丨药物说明指导系列丨黑色素瘤、肾癌患者可用
导读
转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一，其预后往往较差。对其可进行的全身治疗选择有限，并且反应率差、无生存益处。但是，通过靶向治疗和免疫治疗使转移黑色素瘤的治疗发生了革命性变化。其中易普利单抗是在转移黑色素瘤的处理中证实生存获益的第一个生物制品。接下来让我们了解一下易普利单抗的情况。
* 下列内容均来自各类文献及研究结果，使用药物时建议在专业人员/医师的指导下使用，尽量避免在未经指导的情况下私自用药。
基本情况
1. 药物名：药品英文名 ipilimumab
药品商品名 yervoy
通用名 易普利单抗
2. 药物过审时间： 美国 2011年
3. 适应症：
(1)已转移不可切除的黑色素瘤的成人患者和12岁以上儿童
(2)区域淋巴结受累超过1mm且完全切除的皮肤黑色素瘤的辅助治疗
(3)与纳武单抗联合应用治疗进展期肾细胞癌
4. 用法用量：
(1)已转移不可切除的黑色素瘤的成人患者和12岁以上儿童：3mg/kg 超过90min静脉输注 每3周1次 共4次
(2)区域淋巴结受累超过1mm且完全切除的皮肤黑色素瘤的辅助治疗：10mg/kg 超过90min静脉输注 每3周1次 共4次，之后10mg/kg超过90min静脉输注每12周1次，直至3年或症状完全缓解。
(3)与纳武单抗联合应用治疗进展期肾细胞癌：3mg/kg 纳武单抗 超过30min静脉输注，之后同一天进行1mg/kg易普利单抗 超过30min静脉输注 每3周1次 最大限度为4次 然后纳武单抗240mg每2周一次或480mg每4周1次，静脉输注超过30min。
临床治疗效果
1. 已转移不可切除的黑色素瘤：
研究者对676例不能手术切除的、III或 IV期的曾治进展的恶性黑色素瘤患者，随机按3:1:1应用易普利单抗+gp100肽即糖蛋白100肽疫苗;单用易普利单抗;单用gp100。结果表明易普利单抗+gp100肽中位总生存期为10个月，单用gp100中位总生存期为6.4个月，单用易普利单抗中位总生存期为10.1个月。证明易普利单抗可明显提高恶性黑色素瘤患者的中位生存期。
2. 区域淋巴结受累超过1mm且完全切除的皮肤黑色素瘤的辅助治疗：
在II期实验中，75例手术切除的IIIc/IV期患者应用易普利单抗，每6-8周一次，共一年，适合的患者进一步维持治疗。结果显示高危复发恶性黑色素瘤手术切除后辅助易普利单抗进行治疗能提高无复发生存期。
副作用及处理方式
由于易普利单抗导致T细胞激活、增殖，其不良反应为免疫相关的不良事件。
1. 轻度不良反应：皮疹、腹泻、肝炎、甲状腺炎、肾上腺功能不足。可停药直至返回基线，每天给患者低于7.5 mg泼尼松[prednisone]或等同物。
2. 严重不良反应
(1) 免疫介导小肠结肠炎
对症处理：监查患者小肠结肠炎体征和症状(例如腹泻，腹痛，粪中粘液和血，有或无发热)和肠穿孔(例如腹膜征象和肠梗阻)。有症状患者，除外感染病因而对持续或严重症状者考虑内窥镜评价。
有严重小肠结肠炎患者永远终止易普利单抗和开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。在改善至1级或更轻时，开始逐渐撤小皮质激素的量，整个过程至少经历一个月。
(2) 免疫介导肝炎
对症处理：每次YERVOY给药前评价肝功能检验
出现致命性肝毒性(AST或ALT升高大于正常上限5倍或总胆红素升高超过正常上限3倍)永远终止易普利单抗和给予全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。当肝功能检验显示持续改善或返回至基线，开始皮质激素逐渐减小和继续减小历时1个月。
(3) 免疫介导内分泌病变：
对症处理：每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评价。需要时开始激素替代治疗。当患者出现垂体炎, 肾上腺机能不全(包括肾上腺危象)，和甲状腺亢进或低下临床特征和症状时，应立即停止易普利单抗的用药给予全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物，并且开始适当激素替代治疗。
(4) 免疫介导肾病
对症处理：监查运动和感觉神经病变症状例如单侧或双侧软弱，感觉变化，或感觉异常。若出现严重神经病变患者永远终止易普利单抗(干扰每天活动)例如格林巴利样综合征。当对处理严重神经病变适当开始药物干预。考虑开始全身皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或等同物。
(5) 其它免疫介导不良反应
对症处理：发生葡萄膜炎，虹膜炎，或上巩膜炎患者给予皮质激素眼滴液。对局部免疫抑制治疗无反应的免疫介导眼病永远终止易普利单抗。
耐药处理：只能选择更换药物。为了预防耐药可早期联合用药，减少耐药的产生。如联合纳武单抗或沙格司亭。
联合用药
1.联合纳武单抗：
一项较大的 III 期临床试验中，纳入了近 1000 名未接受过癌症治疗的晚期黑色素瘤患者，结果显示疾病恶化的中位时间分别为 11.5 个月(易普利单抗联合纳武单抗)、7 个月(纳武单抗单药)和 3 个月(易普利单抗)。联合用药有明显效果。但存在的问题是免疫联合治疗不良反应发生率最高。
2.联合沙格司亭：
受试者被随机分配成两组，一组患者(共123名)在为期21天的治疗周期中的第1天静脉使用10mg/kg易普利单抗治疗的同时，加上在第1-14天皮下使用250ug 沙格司亭进行治疗，另一组患者(共122名)则单用易普利单抗进行治疗。结果为：易普利单抗联用沙格司亭治疗的中位总生存期为17.5个月，而单用易普利单抗治疗的中位总生存期则为12.7个月。两药联用的1年存活率为68.9%，而单用易普利单抗治疗的1年存活率则为52.9%。由此可见联合用药较单用易普利单抗治疗效果有明显提升。
小结
易普利单抗的上市丰富了恶性黑色素瘤内科治疗药物的种类，然而继发耐药确是靶向治疗和免疫治疗的重大威胁。我们需要整合现有的治疗手段，尽可能降低或克服药物的继发耐药。相信未来一定会有更好的多靶点药物出现，改善当前的局面。
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